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DNA修复:打开舱口以治愈休息

研究人员已经确定了一种与DNA修复有关的关键酶复合物的结构,并追踪了它在执行其生化功能时所经历的构象变化的循环。

各种类型的DNA损伤都会对它们发生的个体细胞和整个生物体产生严重的影响。DNA螺旋的两条链同时断裂的实例特别有害。这种双链断裂(DSB)可以通过辐射以及环境毒素诱导,并且可以导致细胞死亡。然而,细胞具有检测和修复DSB的有效机制。称为MR复合物的分子机器在该过程中起着重要作用。它识别并绑定到DSB,并启动破坏的双螺旋修复。由LMU基因中心结构分子生物学主席Karl-Peter Hopfner教授领导的科学家小组现在破译了MR复合体的完整三维结构,并确定了它的工作原理。分子细胞

Hopfner的研究小组此前已表明MR复合物由四种蛋白质组成。其中两个是核酸酶,它们自己切割DNA链。其他的是ATP酶 - 从ATP分子中去除磷酸基团的酶,从而释放化学能。该建筑群本身拥有开放式建筑。但是当遇到DSB时,它会与DNA结合并将两端结合在一起,充当钩环紧固件的分子等效物。然后该复合物分离阻断断裂末端的任何化学加合物并从DNA中除去更多的亚基。然后,这些操作提供“干净的中断”,为修复过程本身做准备。“由于该综合体的复杂结构,这一过程中涉及的构象变化尚未得到阐明,”LisaKäshammer说,该论文的第一作者。ATP酶含有突出的丝状结构元件,称为卷曲螺旋,由紧密相连和螺旋排序的氨基酸序列组成。这些长丝是长而柔韧的,并且它们的移动性使得使用传统的X射线晶体学方法无法辨别它们的精确过程。

该团队转向冷冻电子显微镜来解决这个问题,并成功地确定了在大肠杆菌中发现的MR复合物的完整结构。细菌复合物比其在高等生物中的对应物稍微复杂,但是在它们的整体结构中,两种形式彼此相似。新结构现在可以辨别出核酸酶如何与DNA实际结合 - 这个问题至今仍未解决。“在以前发表的结构中,DNA要么位于离核酸酶活性中心相对较远的位置,要么以活跃中心无法进入的方式结合,”Käshammer解释说。新结构表明,与DNA的结合导致核酸酶转120度,

该研究还阐明了卷曲螺旋区域的功能。正如新结构模型所示,这些区段形成稳定DNA的支架,并且积极参与DNA末端的结合和加工。“我们的研究结果在寻求更深入理解复杂机制方面取得了重要进展,这些机制使这些酶能够修复DNA中的双链断裂,”Hopfner说。由于DSB在许多类型癌症的发病机制中发挥重要作用,因此对复合物功能的新见解也具有潜在的医学意义。


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